力比泰怎样算剂量

① 力比泰注射用培美曲塞二钠的适应症 用法用量

[适应症]
本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
[用法用量]
本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照静脉滴注准备的说明进行。
恶性胸膜间皮瘤：
本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m2滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/m2滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。
预服药物：
皮质类固醇-未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。
预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，
本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。
维生素补充一为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用
时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量是400μg：维生素B12剂量1000μg。(参见[注意事项]项下的警告部分)。
实验室检查监测扣推荐的剂量调整方法：
监测-所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞
最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。
推荐剂量调整方法一根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。
表1：血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂剂量调整
中性粒细胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50，000/mm3 原剂量的75%(两药)
血小板最低值≤50，000/mm3无论中性粒细胞最低值如何 原剂量的50%(两药)
如果患者发生≥3度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括3度转氨酶上升），应停止本品治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平。再次开始治疗，按照表2的要求进行治疗。
表2：非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整a,b
本品剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2）
除粘膜炎之外任何3度c或4度非血液学毒性 原剂量的75% 原剂量的75%
需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻 原剂量的75% 原剂量的75%
3度或4度粘膜炎 原剂量的50% 原剂量的100%
a NCI的CTC标准
b 不包括神经毒性
c 不包括3度转氨酶升高
出现神经毒性，本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。
表3：神经毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整
CTC分级 本品剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2）
0-1 原剂量的100% 原剂量的100%
2 原剂量的100% 原剂量的50%
如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。
老年患者--年龄≥65岁的患者除上述的剂量调整方案外无需特殊调整。
儿童--本品不推荐儿童应用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
肾功能不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率<45mL/min时，不应给予本品治疗。
[ 140-年龄 ]×实际体重（kg）
男性：-------------------------- =mL/min
72×血清肌酐（mg/dL）
女性：男性肌酐清除率×0.85
肌酐清除率<80mL/min的患者，如果本品同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。（参见[药物相互作用]）
肝功能不全者--本品不经肝脏代谢。肝功能不全的剂量调整参见表2。（参见[注意事项]项下肝功能不全的患者部分）。
配药及给药注意事项：
本品是一种抗肿瘤药物，与其它有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配置本品时需特别小心，建议使用手套。如果本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。
本品不是糜烂剂，无特效解毒剂。到目前为止，有几例本品注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。本品外渗处理可按照对非糜烂剂处理的常规方法进行。
静脉滴注准备：
1、配置过程应无菌操作。
2、计算本品用药剂量及用药支数。每支药含有500mg本品。每支瓶中实际所含本品大于500mg以保证静脉滴注时能达到标示量。
3、每支500mg药品用20mL 0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的本品溶液，慢慢旋转直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。本品溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。
4、静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化：如果有异样，不能滴注。
5、本品滴液配好后应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。
6、配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（15-30℃），无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

② 力比泰的注意事项

警告肾功能减低的患者本品主要通过尿路以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率≥45mL/min，本品无需剂量调整。对于肌酐清除率[45mL/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率[45mL/min的患者，不应给予本品治疗。（参见【用法用量】中的"推荐剂量调整方法"）。临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受叶酸和维和素B12补充治疗，接受单药本品的治疗后，死于药物相关毒性。骨髓抑制本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、血小板减少和贫血（参见【不良反应】）。骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性，应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板值和最严重非血液学毒性来进行剂量调整。（参见【用法用量】中的"推荐剂量调整方法"）。叶酸及维生素B12的补充治疗接受本品治疗同时应接受叶酸和维生素B12的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。（参加【用法用量】部分）。临床研究显示，给予叶酸和维生素B12补充治疗的患者，接受本品治疗时总的不良反应发生率降低，包括3/4度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和3/4度粒细胞减少性感染。注意事项一般注意事项本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。（参见【用法用量】部分）本品是否导致体液储留例如胸水或腹水，还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。实验室检查所有准备接受本品治疗的患者，用药说需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞≥1500/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100，000cells/ mm[sup]3[/sup]、肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始本品治疗。肝功能不全的患者胆红素]1.5倍正常上限的患者不纳入本品临床研究：无肝转移的患者，如果转氨酶]3.0倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入本品临床研究。肝功能不全患者的剂量调整见表2。（参见【药代动力学】项下的"特殊人群"部分）。肾功能不全的患者本品主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加。有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定（参见【药代动力学】项下的"特殊人群"部分）。药物与实验室检查的相互作用 尚未确定。尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

③ 力比泰注射用培美曲塞二钠的注意事项

特殊人群
培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例患者中的单组研究。
老年人一-对于年龄为26－80岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。
儿童--临床研究中未纳入儿童患者。
性别-男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。
种族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告， 但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。
肝脏功能不全-谷草转氨酶(AST、SGOT)、谷丙转氨酶(ALT、SGPT)和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。(参见[注意事项]项下肝功能不全的患者部分)。
肾功能不全-总计127例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量(AUC)与100mL/min的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为45、50和80mL/min时，全身总暴露量(AUC)增加65%、54%和13%。(参见[用法用量]和[注意事项]项下警告部分)
警告
肾功能减低的患者
本品主要通过尿路以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率≥45mL/min，本品无需剂量调整。对于肌酐清除率<45mL/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率<45mL/min的患者，不应给予本品治疗。（参见[用法用量]中的推荐剂量调整方法）。
临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受叶酸和维和素B12补充治疗，接受单药本品的治疗后，死于药物相关毒性。
注意事项
一般注意事项
本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。（参见 [用法用量] 部分）
本品是否导致体液储留例如胸水或腹水还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。
实验室检查
所有准备接受本品治疗的患者，用药说需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始，第8天和第15天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/ mm3、肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始本品治疗。
肝功能不全的患者
胆红素>1.5倍正常上限的患者不纳入本品临床研究：无肝转移的患者，如果转氨酶>3.0倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入本品临床研究。
肝功能不全患者的剂量调整见表2。（参见 [药代动力学] 项下的特殊人群部分）。
肾功能不全的患者
本品主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比。肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加。有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定（参见 [药代动力学] 项下的特殊人群部分）。
药物与实验室检查的相互作用
尚未确定。
尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠：妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。妊娠6天-15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15 mg/m2)培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的1/33）。胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受本品治疗的研究，因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了本品的患者在使用本品期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在危险。
哺乳：本品或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚确定。但是本品可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受本品治疗的母亲应停止哺乳。
【儿童用药】
儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
【老年患者用药】
按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见 [药代动力学] 中特殊人群部分）。
【药物相互作用】
化疗药物--顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。
维生素--同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。
细胞色素P450酶对药物代谢--体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。
阿司匹林--给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学，高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。
布洛芬--肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。
本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。
【药物过量】
仅有几例本品药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。
临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小时1次，连用8天。
通过透析解除本品过量的作用尚未确定。
【规格】0.5克/瓶
【贮藏】
本品应室温保存。
按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分丢弃。如果没有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏（2-8℃）或室温保存（15-30℃），无需避光，其物理、化学特性在24小时内保持稳定。
本品没有光敏性。
【包装】玻璃瓶装，1瓶1盒
【有效期】24个月
【进口药品注册证号】H20050441

④ 什么是力比泰

通 用 名： 注射用培美曲塞 商 品 名： 英文： ALIMTA 中文：力比泰 英 文 名： Pemetrexed disodium for Injection 汉语拼音： Zhu She Yong Pei Mei Qu Sai Er Na 本品主要成分为培美曲塞二钠，其化学名称为： 谷氨酸， N -[4-[2-(2- 氨基 -4,7- 二氢 -4- 氧 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 烷基 ) 乙基 ] 苯甲酰基 ]- ， 二钠盐， 七水合物 其结构式为： 分子式： C 20H 19N 5Na 2O 6?7H 2O 分子量： 597.49
[编辑本段]性状
本品为白色至淡黄色或绿黄色的冷冻干燥固体。
[编辑本段]药理毒理
药理作用： 培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂， 通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长 。体外研究显示，培美曲塞能够抑制 胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式 。多谷氨酸存留于细胞内成为 胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间 - 浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。 临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生长。间皮瘤细胞系 MSTO?211H 的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。 人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。 培美曲塞全身给药后（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒细胞下降至最低点的时间约为 8 - 9.6 天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为 4.2 -7.5 天。
[编辑本段]毒理研究
遗传毒性
小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究（ Ames 测定， CHO 细胞测定）均未显示致突变作用。
生殖毒性
培美曲塞按照 0.1 mg/kg/ 日或更大剂量（相当于人类推荐用量的 1/1666 ）给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、 精液过少和睾丸萎缩。
致癌作用
未进行培美曲塞致癌作用的研究。
[编辑本段]药代动力学
培美曲塞药代动力学评价在 426 例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838 mg/m 2 ，10 分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24 小时内，70%-90% 的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为 3.5 小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC 和最高血浆浓度(C max) 会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为 16.1 升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81% ，且不受肾功能影响。
[编辑本段]特殊人群
培美曲塞 特殊人群中的药代动力学研究为在总计 400 例患者的单组研究。 老年人 — 对于年龄为 26—80 岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。 儿童 — 临床研究中未纳入儿童患者。 性别 — 男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。 种族 — 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。 肝脏功能不全 — 谷草转氨酶（ AST 、 SGOT ）、谷丙转氨酶（ ALT 、 SGPT ）和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。 ( 参见 [ 注意事项 ] 项下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。 肾功能不全 — 总计 127 例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。 如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量（ AUC ）与 100 mL/min 的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为 45 、 50 和 80 mL/min 时，全身总暴露量（ AUC ）增加 65% 、 54% 和 13% 。 ( 参见 [ 用法用量 ] 和 [ 注意事项 ] 项下“警告”部分 )
[编辑本段]禁忌
本品 禁用于对培美曲塞或药品其他成分有严重过敏史的患者。
[编辑本段]警告
肾功能减低的患者
本品主要通过尿路以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，本品 ò 无需剂量调整。对于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，不应给予本品治疗。 ( 参见 [ 用法用量 ] 中的“推荐剂量调整方法” ) 。 临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率 19 ml/min ） 的患者，未接受叶酸和维生素 B 12 补充治疗，接受单药本品治疗后，死于药物相关毒性。
骨髓抑制
本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、 血小板减少、贫血（或各类血细胞减少）（参见 [ 不良反应 ] ）。骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性。应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板值和最严重非血液学毒性来进行剂量调整 。 ( 参见 [ 用法用量 ] 中的“推荐剂量调整方法” ) 。 叶酸及维生素 B 12 的补充治疗 接受本品治疗同时应接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。 ( 参加 [ 用法用量 ] 部分 ) 。临床研究显示， 给予叶酸和维生素 B 12 补充治疗的患者，接受本品治疗时总的不良反应发生率降低，包括 3/4 度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和 3/4 度粒细胞减少性感染。
[编辑本段]注意事项
一般注意事项
本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。 ( 参见 [ 用法用量 ] 部分 ) 本品是否导致体液储留例如胸水或腹水还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。
实验室检查
所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测 血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第 8 天和第 15 天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞 3 1500/mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 ml/min. 时，才能开始本品治疗。
肝功能不全的患者
胆红素 > 1.5 倍正常上限的患者不纳入本品临床研究；无肝转移的患者，如果转氨酶 >3.0 倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在 3.0 和 5.0 倍正常上限之间，纳入本品临床研究。 肝功能不全患者的剂量调整见表 2 。 ( 参见 [ 药代动力学 ] 项下 的“特殊人群”部分 ) 。
肾功能不全患者
本品主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降， AUC 增加。 有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定 ( 参见 [ 药代动力学 ] 项下 的“特殊人群”部分 ) 。
药物与实验室检查的相互作用
尚未确定。尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。
[编辑本段]孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠： 妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。妊娠 6 天 —15 天的小鼠，静脉予以 0.2 mg/kg (0.6 mg/m 2) 或 5 mg/kg (15 mg/m 2) 培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠 0.2 mg/kg 剂量 ( 大约为人类推荐剂量的 1/833) 培美曲塞即可引起胎儿畸形 ( 距骨和头颅骨的不完全骨化 ) ， 5 mg/kg 时可导致腭裂 ( 相当于人类推荐剂量的 1/33) 。 胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受 本品治疗的研究，因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了 本品或患者在使用本品期间怀孕，应告之可能对胎儿的潜在危险。 哺乳： 本品或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定。但是本品可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受本品治疗的母亲应停止哺乳。
[编辑本段]儿童用药
儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
[编辑本段]老年患者用药
按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案 ( 参见 [ 药代动力学 ] 中特殊人群部分 ) 。
[编辑本段]药物相互作用
化疗药物 — 顺铂不改变培美曲塞的药代动力学， 培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。 维生素 — 同时给予口服叶酸和肌注维生素 B 12 不改变培美曲塞的药代动力学。 细胞色素 P450 酶对药物代谢 — 体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过 CYP3A 酶 , CYP2D6 酶 , CYP2C9 酶 和 CYP1A2 酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素 P450 同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每 21 天 1 次）， 本品对任何酶均无明显诱导作用。 阿司匹林 — 给予低到中等剂量 ( 每 6 小时 325 mg ) 的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。 高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。 布洛芬 — 肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为 400mg ， 4 次 / 日时，可使培美曲塞的清除率降低 20% （ AUC 增加 20% ）。更高剂量的布洛芬对 培美曲塞 药代动力学影响目前还不清楚。 本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。 对于肾脏功能正常（肌酐清除率的患者 3 80 ml/min ）的患者，本品可以和布洛芬同时用药 (400mg,4 次 / 日 ) ，但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在 45 到 79 ml/min 之间）的患者，本品与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前 2 天、用药当天和用药后 2 天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。 长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用，目前还不确定。但在应用本品治疗前 5 天、用药当天和用药后 2 天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。
[编辑本段]药物过量
仅有几例本品药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。 临床研究中，如果出现 3 天以上 4 度白细胞减少或 3 天以上 4 度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现 4 度血小板减少或 3 度血小板减少相关的出血或 3/4 度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第 1 次剂量 100 mg/m 2, 以后 50 mg/m 2, 每 6 小时 1 次，连用 8 天。 通过透析解除本品过量的作用尚未确定。
[编辑本段]规格
500 毫克/ 瓶 100毫克/瓶
[编辑本段]贮藏
本品应室温保存（ 15-30 ° C ） 。 按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分丢弃。如果没有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏（ 2 － 8 ° C ）或室温保存（ 15-30 ° C ） ，无需避光，其物理、化学特性在 24 小时内保持稳定。 本品没有光敏性。 [ 包装 ] 玻璃瓶装， 1 瓶 / 盒 [ 有效期 ] 24 个月。 [ 进口药品注册证号 ] H20050441
[编辑本段]实验室检查监测扣推荐的剂量调整方法
监测-所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞 最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500／mm3，血小板≥100,000cells／mm3、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。 推荐剂量调整方法一根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。 表1：血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂剂量调整 中性粒细胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50，000/mm3 原剂量的75％(两药) 血小板最低值≤50，000/mm3无论中性粒细胞最低值如何 原剂量的50％(两药) 如果患者发生≥3度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括3度转氨酶上升），应停止本品治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平。再次开始治疗，按照表2的要求进行治疗。 表2：非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整a,b 本品剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2） 除粘膜炎之外任何3度c或4度非血液学毒性 原剂量的75% 原剂量的75% 需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻 原剂量的75% 原剂量的75% 3度或4度粘膜炎 原剂量的50% 原剂量的100% a NCI的CTC标准 b 不包括神经毒性 c 不包括3度转氨酶升高 出现神经毒性，本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。 表3：神经毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整 CTC分级 本品剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2） 0-1 原剂量的100％ 原剂量的100％ 2 原剂量的100％ 原剂量的50％ 如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。 老年患者--年龄≥65岁的患者除上述的剂量调整方案外无需特殊调整。 儿童--本品不推荐儿童应用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。 肾功能不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率<45mL/min时，不应给予本品治疗。 [ 140-年龄 ]×实际体重（kg） 男性：-------------------------- =mL/min 72×血清肌酐（mg/dL） 女性：男性肌酐清除率×0.85 肌酐清除率<80mL/min的患者，如果本品同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。（参见[药物相互作用]） 肝功能不全者--本品不经肝脏代谢。肝功能不全的剂量调整参见表2。（参见[注意事项]项下"肝功能不全的患者"部分）。
[编辑本段]配药及给药注意事项
本品是一种抗肿瘤药物，与其它有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配置本品时需特别小心，建议使用手套。如果本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。 本品不是糜烂剂，无特效解毒剂。到目前为止，有几例本品注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。本品外渗处理可按照对非糜烂剂处理的常规方法进行。
[编辑本段]静脉滴注准备
1、配置过程应无菌操作。 2、计算本品用药剂量及用药支数。每支药含有500mg本品。每支瓶中实际所含本品大于500mg以保证静脉滴注时能达到标示量。 3、每支500mg药品用20mL 0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的本品溶液，慢慢旋转直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。本品溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。 4、静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化：如果有异样，不能滴注。 5、本品滴液配好后应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。 6、配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（15-30℃），无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

⑤ 力比泰的说明书

药品名称：力比泰
药品规格：0.5g/瓶
生产厂家：美国礼来
药品说明：
★美国礼来公司在肿瘤治疗领域的新突破
★罕见疾病药物快速审批的形式上市
★独特的三靶点作用机制
★阻断癌细胞存活重要的三种不同的酶
★批准用于非小细胞肺癌的二线治疗

【适应症】本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
【用法用量】本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照"静脉滴注准备"的说明进行。
恶性胸膜间皮瘤：
本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg／m2滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg／m2滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。
预服药物：
皮质类固醇-未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。
预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，
本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。
维生素补充一为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用
时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量是400μg：维生素B12剂量1000μg。(参见[注意事项]项下的"警告"部分)。
实验室检查监测扣推荐的剂量调整方法：
监测-所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞
最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500／mm3，血小板≥100,000cells／mm3、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。
推荐剂量调整方法一根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。
表1：血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂剂量调整
中性粒细胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50，000/mm3 原剂量的75％(两药)
血小板最低值≤50，000/mm3无论中性粒细胞最低值如何 原剂量的50％(两药)
如果患者发生≥3度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括3度转氨酶上升），应停止本品治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平。再次开始治疗，按照表2的要求进行治疗。
表2：非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整a,b
本品剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2）
除粘膜炎之外任何3度c或4度非血液学毒性 原剂量的75% 原剂量的75%
需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻 原剂量的75% 原剂量的75%
3度或4度粘膜炎 原剂量的50% 原剂量的100%
a NCI的CTC标准
b 不包括神经毒性
c 不包括3度转氨酶升高
出现神经毒性，本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。
表3：神经毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整
CTC分级 本品剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2）
0-1 原剂量的100％ 原剂量的100％
2 原剂量的100％ 原剂量的50％
如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。
老年患者--年龄≥65岁的患者除上述的剂量调整方案外无需特殊调整。
儿童--本品不推荐儿童应用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
肾功能不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率<45mL/min时，不应给予本品治疗。
[ 140-年龄 ]×实际体重（kg）
男性：-------------------------- =mL/min
72×血清肌酐（mg/dL）
女性：男性肌酐清除率×0.85
肌酐清除率<80mL/min的患者，如果本品同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。（参见[药物相互作用]）
肝功能不全者--本品不经肝脏代谢。肝功能不全的剂量调整参见表2。（参见[注意事项]项下"肝功能不全的患者"部分）。
【配药及给药注意事项】：
本品是一种抗肿瘤药物，与其它有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配置本品时需特别小心，建议使用手套。如果本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。
本品不是糜烂剂，无特效解毒剂。到目前为止，有几例本品注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。本品外渗处理可按照对非糜烂剂处理的常规方法进行。
静脉滴注准备：
1、配置过程应无菌操作。
2、计算本品用药剂量及用药支数。每支药含有500mg本品。每支瓶中实际所含本品大于500mg以保证静脉滴注时能达到标示量。
3、每支500mg药品用20mL 0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的本品溶液，慢慢旋转直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至 或黄绿色都是正常的。本品溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。
4、静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化：如果有异样，不能滴注。
5、本品滴液配好后应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。
6、配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（15-30℃），无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

⑥ 阿灵达是不是就是力比泰(注射用培美曲塞二钠)啊

培美曲塞(pemetrexed disodium，Alimta(阿灵达,力比泰)) 是一种“多靶点叶酸抑制剂”，由美国lilly公司作为抗代谢类抗癌药进行开发的。这种抗代谢药物阻断了DNA复制以及细胞分裂所需要的酶----甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶(TS)、甲酰基转移酶(GARFT) 、二氢叶酸还原酶(DHFR)，使细胞分裂停止于S期，从而抑制肿瘤细胞的生长。对多种肿瘤有抑制作用。它是第一个治疗胸膜间皮瘤获得满意效果的药物，于 2004年2月5日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的恶性胸膜间皮瘤患者。2004年8月19日，美国FDA批准了培美曲塞的第2个适应证---复治的晚期或转移性非小细胞肺癌（NCLC）。有关培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究取得了一些进展，很有可能成为治疗NCLC的一线用药。
1. 培美曲塞的作用机理和药物代谢动力学研究

培美曲塞的化学结构和洛美曲索（Lometrexol）类似，但作用机制却不同。与叶酸受体α结合的亲和力很高，结合后由叶酸受体转运入细胞中，转运动力学与氨甲喋呤相似。在细胞内培美曲塞由多聚谷氨酸盐转化为五聚谷氨酸盐，这个反应由叶酰聚谷氨酸合酶（FPGS）催化。五聚谷氨酸盐是培美曲塞在胞内发挥作用的主要形式，五聚谷氨酸盐抑制TS的能力比单体谷氨酸盐高100倍。TS是一种叶酸依赖酶，催化脱氧尿苷酸转化为脱氧胸苷酸。培美曲塞抑制TS导致DNA合成减少。因此培美曲塞比氨甲喋呤的抗叶酸代谢能力高90-195倍，比洛美曲索高6-13倍。除此以外，培美曲塞还抑制DHFR和GARFT，后两者是叶酸依赖酶，与嘌啉合成有关。培美曲塞的大多数毒性与培美曲塞对这两种酶的抑制与有关[1]。

培美曲塞在0.2-700mg/m2剂量范围内为线性药代动力学。培美曲塞显示了多室模型，具有快速分布和清除相，蛋白结合率大约为80%。培美曲塞的分布容积小，为5.63-8.25 l/m2，表明其组织分布有限。药物迅速从血浆中清除，平均半衰期（t1/2）为2-3小时。从尿中清除迅速，在24小时内可以从尿中回收70-90%原型化合物。一项Ⅰ期临床试验评价了顺铂对培美曲塞药代动力学的影响。结果无论在第1天或第2天给药顺铂，都不会影响培美曲塞的药代动力学。培美曲塞的代谢和肾功能无关。培美曲塞 600mg/m2 和顺铂同时给药，培美曲塞的最大血药浓度（Cmax）、吸收程度( AUC 0-∞)和t1/2分别为83.1μg/ml、158μg×h×ml-1和3.6小时。一项群体药代动力学试验表明平均血肌酐清除率、体重、转氨酶和叶酸缺乏都可以显著影响培美曲塞的清除。性别和体重影响中央容积和体表面积，白蛋白水平则影响外周容积。患者间的血浆清除率，中央容积和外周容积的变异度分别为19.6%、15.6%和21.7%[2]。

2.培美曲塞的早期临床研究

培美曲塞联合顺铂化疗治疗实体瘤的I期临床研究：试验分为2组，第一组培美曲塞300 mg/m2 ，顺铂60 mg/m2，第一天静脉注射；第二组培美曲塞500 mg/m2 或 600 mg/m2第一天，顺铂75 mg/m2第二天。结果第一组40个患者进行了159次临床试验，发现最大耐受剂量（MTD）是培美曲塞600 mg/m2/顺铂 100 mg/m2。剂量限制毒性（DLT）为可逆的白细胞减少/中性粒细胞减少、延迟的疲乏。针对顺铂进行的水化作用不影响培美曲塞的药物代谢动力学。第二组MTD是培美曲塞600 mg/m2/顺铂 75mg/m2 ，DLT为中性粒细胞减少引起的败血症，腹泻和皮肤毒性。2个患者死于治疗相关性的并发症。研究认为1天内注射培美曲塞和顺铂优于分2天使用[2]。

在治疗恶性胸膜间皮瘤中的研究表明最常见的副作用是白细胞减少、恶心、呕吐、疲乏、皮疹、腹泻。少见的副作用有血小板减少和出血。当出现有发热、寒战、口腔溃疡时要特别注意，这往往提示培美曲塞抑制骨髓，患者发生了感染。机体的正常组织也需要叶酸来维持细胞的结构，对于本身叶酸就很缺乏的患者，使用叶酸拮抗剂会产生明显的毒性作用，如出血及口腔溃疡。但这些副作用可以通过适当补充叶酸和维生素B12得到缓解。具体用法为培美曲塞500mg/m2, 第一天静脉注射10分钟至15分钟，每21天重复；治疗前1天开始口服地塞米松4mg, 每日二次，连服3天；顺铂75mg/m2, 静滴2小时以上, 第1天静滴, 21天重复；叶酸350-1000ug, 口服，每日一次, 开始于化疗前的1-3周, 结束于化疗结束后；维生素B12 1000 ug，肌注, 开始于化疗前的1-3周, 并于每9周一次贯穿全疗程[3]。补充维生素可以减轻毒性，提高安全性。不能与非甾体类消炎药物同时服用，因为后者可以减少培美曲塞的清除率。

3.培美曲塞作为非小细胞肺癌二线治疗的研究

选择一线化疗中或化疗后三个月内疾病进展的81例非小细胞肺癌患者，根据一线治疗是否含铂类药物分为两组。接受培美曲塞 500mg/m2，10分钟静脉注射，21天为一个周期。结果：具有不良预后特征的79例可评价患者中，反应率为8.9%。既往接受过或未接受过铂类治疗患者的反应率分别为：4.5%和14.1%。中位反应时间为6.8个月。中位生存时间5.7个月。中位进展时间为2个月。主要的毒副作用是可逆的骨髓抑制。结论：培美曲塞作为二线药物，对于接受一线含铂方案化疗后三个月内进展的非小细胞肺癌患者有效[4]。

FDA对培美曲塞的快速批准，是基于目前为止最大规模的关于二线肺癌临床治疗的Ⅲ期研究。该研究直接对培美曲塞与泰索帝进行了比较，结果发现：培美曲塞与泰索帝有效率相似，但是副作用要轻。如Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、腹泻等比泰索帝要少，因不良反应而住院和脱发等方面也明显减少。

这个Ⅲ期临床试验结果在2003年芝加哥召开的ASCO（American Society of Clinical Oncology）年会上公布。共计有571例患者入组该研究，均是经过多次化疗的非小细胞肺癌患者，随机分为两组，283例接受泰索帝治疗，用法为服用地塞米松连续3天和泰索帝75 mg/m2 第1天静脉注射，每21天重复。288例使用培美曲塞配合叶酸制剂和维生素B12治疗。培美曲塞用法500 mg/m2第1天静脉注射，加维生素 B12和叶酸。结果发现，培美曲塞和泰索帝总反应率分别为9.1% 和8.8% (P =0.105)。接受培美曲塞治疗组的中位生存时间为8.3个月，泰索帝治疗组为7.9个月。毒副作用方面的统计结果令人振奋，发生Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少的患者在使用培美曲塞组只有5%，而使用泰索帝的患者发生严重的中性粒细胞减少达40.2%，两者的差别有明显的统计学意义。中性粒细胞减少可能引起严重的感染，其突出的症状为发热，在使用培美曲塞的患者中只有2例发生了中性粒细胞减少性发热需要住院处理，而在使用泰索帝组有13例患者需要住院处理感染性发热。需要使用粒细胞集落刺激因子支持治疗分别为2.6% 和19.2%（P <0.001）。与化疗药物相关的皮疹和气喘的发生率培美曲塞组为10%，而泰索帝组为24%，而且症状相对严重得多。在培美曲塞组肝功能检查表明，转氨酶升高率为19%，高于使用泰索帝组，转氨酶升高是一过性的，几天后就能降到正常范围，而且没有一例有转氨酶升高的临床症状。脱发的发生率分别为6.4%与37.7%（P <0.001）。这个试验报告提示包括培美曲塞联合化疗方案提高了患者的生活质量[5]。

4.培美曲塞做为非小细胞肺癌一线治疗的研究

为了评价培美曲塞一线治疗晚期 CLC的有效性和安全性。Rusthoven JJ[6]等进行了以下的Ⅱ期临床试验。33名未经治疗的非小细胞肺癌患者接受培美曲塞600mg/m2治疗，每三周重复。其中有3个患者因为毒性反应在首次治疗后剂量改为500 mg/m2。其中有7名患者（21.2%）达到部分缓解（PR）；，15名患者（45.4％）稳定（SD），6名ⅢB期患者有4名获得了PR，而24名Ⅳ期患者有3名获得了PR，中位缓解持续时间为4.3个月。17个患者（52.3％）有中性粒细胞减少。只有1个患者(3%)有中度的血小板减少。39%的患者有3级皮疹。其他的副作用有口腔炎，腹泻，食欲减退等。

另一组Ⅱ期临床试验有59个未经化疗的患者接受培美曲塞治疗以确定培美曲塞治疗剂量，培美曲塞 600 mg/m2 每3周一次，9个患者达到PR（15.8%），中位缓解持续时间为4.9个月。中位存活时间是7.2月[5]。主要毒性是骨髓抑制和皮疹，Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少的发生率为42% ，18例患者(31%)发生了Ⅲ/Ⅳ级皮肤毒性,在使用培美曲塞治疗前口服地塞米松连续3天可预防此副作用的发生。出现谷丙转氨酶和谷草转氨酶一过性升高但是没有症状的有47例（80％）。这项研究认为对于评分为0和1的患者使用培美曲塞600 mg/m2是安全的。

为了评估培美曲塞联合顺铂做为一线用药治疗 CLC的效果。Manegold C [7]等进行了联合化疗的Ⅱ期临床试验。用培美曲塞 500 mg/m2和顺铂 75 mg/m2 3周方案治疗36个患者NCLC，14个患者（39%）PR，17个患者(47%)达到SD，中位生存时间是10.9月。21个患者(59%)出现Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少。5个患者(14%)出现Ⅲ级毒性的贫血；6个患者(17%)出现Ⅳ级毒性的血小板减少。其他的副作用有2个患者(6%)恶心、1个患者出现腹泻，1个患者出现转氨酶和胆红素升高。结果认为培美曲塞联合顺铂治疗NCLC是可以耐受的，效果是比较好的。

对于没有经过化疗的初治的非小细胞肺癌的患者的疗效是否优于目前使用的一线治疗用药？Ⅱ期临床研究报告显示，培美曲塞和某些化疗药物联合使用效果更好，而且安全可靠，其中以与卡铂或者奥沙利铂的联合应用较为明显[8]。铂类药物是治疗非小细胞肺癌最有效的药物之一，但是它的毒性也比较大，对一些患者不适合使用。不含铂的化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效如何呢？培美曲塞与健择联合使用在没有用过化疗的进展期转移性非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究也已完成。未经化疗的58例晚期患者中，9例(15.5%)达到PR；29例(50%)为SD, 中位生存时间为10.1个月，1年和2年生存率分别为42.5%和18.5%，中位无进展时间为5月。副作用包括Ⅲ/Ⅳ级的中性粒细胞减少61.7%，中性粒细胞减少性发热16.7%，疲乏23.3%，谷丙转氨酶升高20.0%，天冬氨酸氨基转移酶升高15.0%。研究表明患者对培美曲塞与健择联合化疗有比较好的耐受性，经过此方案的治疗，有一部分患者达到1年甚至2年以上的生存期[9]。

5.展望

ECOG1594研究表明健择加顺铂是一个有效的治疗方案。对4500多例晚期NCLC患者的meta分析研究表明健择加铂的联合化疗方案具有总生存率的优势。考虑到实用性和耐受性，在考虑使用铂类治疗方案时临床医生更愿意选择健择加顺铂方案。目前健择加顺铂的治疗方案是NCLC治疗的一线治疗方案。但是有些患者显然需要无铂类药物的化疗方案。一个有300名患者参加的希腊的随机双臂试验（two-arm trials）已表明在生存率和毒性方面，无铂方案不比含铂方案差。泰素/健择和长春瑞滨/健择方案是一个标准的替代方案。培美曲塞联合顺铂做为NCLC二线治疗方案的Ⅲ期临床试验。表明有这种方案与泰素/健择相比疗效相近，但是毒性较少，是一种更为优越的无铂的化疗方案。因此培美曲塞在肺癌的治疗上具有良好的前景。在非小细胞性肺癌的药物选择上，以培美曲塞为主的联合治疗方案有可能成为NCLC治疗的首选方案。

⑦ 力比泰的药代动力学

培美曲塞药代动力学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2～838mg/㎡，10分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70％～90％的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL/min(肌酐消除率是90mL/min)，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3．5小时；随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和最高血浆浓度(Cmax)会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为16.1升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81％，且不受肾功能影响。特殊人群培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例患者中的单组研究。老年人-对于年龄为26～80岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。儿童-临床研究中未纳入儿童患者。性别-男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。种族-高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。肝脏功能不全-谷草转氨酶(AST、SGOT)、谷丙转氨酶(ALT、SGPT)和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。(参见[注意事项]项下"肝功能不全的患者"部分)。肾功能不全-总计127例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量(AUC)与100mL/min的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为45、50和80mL/min时，全身总暴露量(AUC)增加65％、54％和13％。(参见[用法用量]和[注意事项]项下"警告"部分)

⑧ 力比泰的药物过量

仅有几例本品药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/㎡，以后50mg/㎡，每6小时1次，连用8天。通过透析解除本品过量的作用尚未确定。

⑨ 力比泰的用法用量

本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照"[u]静脉滴注准备[/u]"的说明进行。[u]恶性胸膜间皮瘤：[/u]本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/㎡滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/㎡滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。[u]预服药物：[/u]皮质类固醇-未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。维生素补充-为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350～1000μg，常用剂量是400μg：维生素B12剂量1000μg。(参见[注意事项]项下的"警告"部分)。[u]实验室检查监测和推荐的剂量调整方法：[/u]监测-所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100，000/mm[sup]3[/sup]、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。推荐剂量调整方法-根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。表1：血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整中性粒细胞最低值＜500/mm3和血小板最低值≥50000/mm3 原剂量的75%（两药）血小板最低值≤50000/mm3无论中性粒细胞最低值如何 原剂量的50%（两药）如果患者发生≥3度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括3度转氨酶上升），应停止本品治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平。再次开始治疗，按照表2的要求进行治疗。表2：非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整a,b 本品剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2）除黏膜炎之外的任何3度c或4度非血液学毒性 原剂量的75% 原剂量的75%需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻 原剂量的75% 原剂量的75% 3度或4度黏膜炎 原剂量的50% 原剂量的100%a NCI的CTC标准b 不包括神经毒性c 不包括3度转氨酶升高出现神经毒性，本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。表3：神经毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整CTC分级 本品剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2）0-1 原剂量的100% 原剂量的100% 2 原剂量的100% 原剂量的50%如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。肾功能不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率[45mL/min时，不应给予本品治疗。男性：[u]（140-年龄）×实际体重（kg）[/u] =ml/min 72×血清肌酐（mg/dl）女性：男性肌酐清除率×0.85肌酐清除率[80mL/min的患者，如果本品同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。（参见[药物相互作用]）肝功能不全患者--本品不经肝脏代谢。肝功能不全的剂量调整参见表2。（参见[注意事项]项下"肝功能不全的患者"部分）。[u]配药及给药注意事项：[/u]本品是一种抗肿瘤药物，与其它有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配置本品时需特别小心，建议使用手套。如果本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。本品不是糜烂剂，无特效解毒剂。到目前为止，有几例本品注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。本品外渗处理可按照对非糜烂剂处理的常规方法进行。[u]静脉滴注准备：[/u]1.配置过程应无菌操作。2.计算本品用药剂量及用药支数。每支药含有500mg培美曲塞。每支瓶中实际所含培美曲塞大于500mg以保证静脉滴注时能达到标示量。3.每支500mg药品用20mL 0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的本品溶液，慢慢旋转直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。本品溶液的pH值为6.6～7.8。且溶液需要进一步稀释。4.静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化；如果有异样，不能滴注。5.本品滴液配好后应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。6.配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（15～30℃），无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

⑩ 力比泰的临床试验

恶性胸膜间皮瘤-本品联合顺铂一线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性随机临床研究：一项单盲、随机、多中心的临床研究，比较本品联合顺铂与单药顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的生存期。总计448例患者入组，本品500mg/㎡，10分钟静脉给药，于本品给药30分钟后给于顺铂75mg/㎡，输注至少2小时。两药均在每周期第一天给药，每21天1周期。117例患者入组后，出现白细胞及胃肠道不良反应，遂改变方案，同时给于全部患者叶酸和维生素B12的补充治疗。所有随机并且接受了治疗的患者纳入主要研究终点的分析，同时还分析整个研究过程中接受了叶酸和维生素B12补充治疗（补充治疗是推荐方案，见用法及用量部分）的患者。所有患者与那些接受了全量补充治疗患者的研究结果相似。全部患者的一般情况见表1。 表2显示了所有随机并接受了治疗患者以及从入组即接受维生素补充治疗患者的生存结果。 总计303例患者经组织学证实为恶性胸膜间皮瘤，结果分析与上述相似。65岁以上年龄组与65岁以下组，一般情况分析无明显差别。由于入组的非白人患者很少，研究中无法看到种族差异。女性患者联合用药组与单药组中位生存期差别（15.7月vs. 7.5月）较男性患者大（11月联合用药组vs.9.4月 单药组）。其他分析的差别无法断定是有差别还是客观原因造成的。 评价药物治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效很困难，到目前为止还没有一个被普遍按受的标准。但是，按照现有的评价标准，本品联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的有效率好于单药顺铂，同时联合治疗较单药组也能更好地改善肺功能。进一步分析接受了全量叶酸和维生素B12补充治疗患者对治疗的耐妥性。可以看到，本品联合顺铂组(168例)接受的中位治疗周期为6个，而顺铂单药组(163例)为4个周期。但与未校受全量叶酸和维生素B12补充治疗的患者相比，后者无论是联合治疗组(32例)还是单药组(38例)，中位治疗周期均为2个周期。接受了全量补充治疗的联合治疗组患者，本品给药的相对剂量强度为93％(与方案要求剂量相比)，顺铂给药的相对剂量强度为94％；而顺铂单药组的剂量强度为96％。非小细胞肺癌-培美曲塞单一药物治疗经化疗后的局限晚期或转移（Ⅲ期或Ⅳ期）性的非小细胞肺癌的安全性和有效性。随机临床研究：一项国际多中心、随机、开放的三期临床研究比较培美曲塞与多稀紫杉醇治疗后的总生存期。培美曲塞的给药剂量500mg/㎡，10分钟内静脉输注；多稀紫杉醇剂量为75mg/㎡，1小时内静脉输注。两种药物均在21天一个疗程的第1天给药。所有接受培美曲塞治疗的患者均接受叶酸和维生素B12的补充治疗。试验旨在获得培美曲塞组的总生存期优于或非劣于多稀紫杉醇组。入组患者的一般情况数据见表3。 主要终点指标为总生存期。培美曲塞治疗组的中位生存期是8.3个月，多稀紫杉醇为7.9个月，风险比（HR）为0.99（见表4）。研究未显示出培美曲塞治疗组获得更高的总生存期。培美曲塞组疗效不劣于多稀紫杉醇组也未予以证实，因为无法用既往研究的数据来进行非劣性评估多稀紫杉醇治疗的可靠、持续的生存影响，而且在疾病进展中采取的交叉治疗也可能影响到患者的生存期。根据肿瘤治疗的缓解率（已经证实的替代终点指标）得出结论，培美曲塞对生存期的影响与多稀紫杉醇是一致的。对入组病人的疾病特点进行分析，结果显示培美曲塞对65岁或以上年龄的患者的生存期的影响与多稀紫杉醇无显著差异。仅有非常少的非白色人种患者参与评估可能存在的人中差异。经预兆因子校正后，发现不同性别间培美曲塞组的生存期与多稀紫杉醇组无差异。研究中第二终点指标包括客观缓解率、无进展生存期（PES）和疾病进展时间（TTPD）。研究显示培美曲塞与多稀紫杉醇在客观缓解率、无进展生存期和疾病进展时间上无统计学差异。